HLA-DR monocytaire : le thermomètre de l’immunité

Question évaluée : 

La désactivation monocytaire est une dysfonction immunitaire caractéristique du sepsis. Elle  peut être évaluée par l’expression de l’appareil de présentation de l’antigène à la surface des monocytes, et notamment de la molécule HLA-DR (mHLA-DR), composante du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II. Une diminution de l’expression de mHLA-DR à la surface des monocytes reflète une altération de leurs fonctions immunitaires, traduisant une capacité réduite à présenter l’antigène aux lymphocytes T. Cette étude pose la question de l’impact pronostique chez les patients septiques de l’expression de mHLA-DR sur les infections acquises en réanimation et sur le décès. 

Type d’étude :

Etude prospective observationnelle menée aux Hospices Civils de Lyon sur une période de 20 ans (2005-2024) 

Population étudiée :

Il s’agit de patients adultes (âge > 18 ans), avec un diagnostic de choc septique (défini selon les critères Sepsis-2 avec hyperlactatémie > 2 mmol/L avant 2016 et selon les critères Sepsis-3 par la suite) à l’admission ou acquis en réanimation, dans les 48h précédant le screening. 

Le principal critère d’exclusion était une immunodépression préexistante au séjour en réanimation.

Méthode :

Trois prélèvements sanguins étaient réalisés durant la première semaine suivant l’inclusion : à J1/2, J3/4 puis J5/7, ainsi que le jour de la sortie de réanimation. L’expression du mHLA-DR à la surface des monocytes était quantifiée par cytométrie en flux sur sang total, selon une méthode standardisée (quantification en anticorps liés par cellule, AB/C). La désactivation du monocyte était défini par une expression de mHLA-DR  < 8000 AB/C. 

Les critères de jugement étaient la mortalité à J28 et J90, ainsi que l’incidence d’un premier épisode d’infection acquise en réanimation (diagnostic clinique et/ou radiologique, avec ou sans documentation microbiologique)

Résultats essentiels :

1. Description de la cohorte

1023 patients (64% d’hommes, âge médian de 68 ans) ont été inclus sur une période de 20 ans, sans variation temporelle significative des caractéristiques de la population.

Les chocs septiques étaient majoritairement communautaires (53%) ou acquis à l’hôpital (33%), d’origine abdominale (40%) ou pulmonaire (26%), principalement liés à des bacilles à Gram négatif (59%). Le score SOFA médian était de 10 points [8-12]. L’incidence des infections acquises en réanimation était de 19%, dans un délai moyen de 10 jours. Les taux de mortalité à J28 et J90 étaient respectivement de 29% et 37%. 

L’expression du mHLA-DR était diminuée dès J1/J2 avec persistance d’une faible expression à J5/J7 chez 62% des patients et à la sortie de réanimation chez 26% des patients. 

2. Impact pronostique

Après ajustement sur l’âge et sur la sévérité initiale (évaluée par les scores SAPS2 et SOFA), une faible expression du mHLA-DR (<8000 AB/C) n’était pas discriminante à J1/J2, mais était indépendamment associée à la mortalité à J28 quand mesurée à J3/4 ou J5/J7, et indépendamment associée à la survenue d’infections acquises en réanimation quand mesurée à J5/J7. L’analyse des trajectoires d’expression du mHLA-DR a permis d’identifier trois profils évolutifs pronostiques : ainsi, les patients du cluster majoritaire (55%) caractérisé par une diminution d’expression persistante de J1/J2 à J5/J7 présentaient une mortalité plus élevée ainsi qu’une incidence accrue d’infections acquises en réanimation.

Commentaires :

Appréhender les dysfonctions immuno-inflammatoires au cours du sepsis est devenu un enjeu diagnostique majeur pour envisager des thérapeutiques immunomodulatrices personnalisées [1]. Bien que cette étude ne délivre pas de message conceptuellement nouveau [2,3], elle s’inscrit néanmoins dans ce contexte, et propose ainsi un outil simple, robuste et reproductible pour stratifier le risque d’infections acquises en réanimation et de décès, au-delà de la sévérité initiale. 

Points forts :

• Cohorte exceptionnelle (> 1000 patients) sur une période de 20 ans. 

• Etude en vie réelle. 

• Standardisation méthodologique du dosage évaluée sur 20 ans.

• Critères de jugement cliniquement pertinents.

• Diagnostic d’infection acquise en réanimation adjudiqué en aveugle des résultats de mesure de mHLA-DR.

Points faibles :

1. Validité externe

Il s’agit d’une étude oligocentrique, réalisée dans trois services de réanimation prenant en charge des patients variés médicaux et chirurgicaux, mais avec des prélèvements centralisés au même laboratoire d’immunologie. Cependant, une bonne reproductibilité de mesure inter-centre a été démontrée avec des protocoles standardisés, et des résultats concordants ont été rapportés par d’autres équipes [3,4]. 

2. Approche monoparamétrique

L’étude suggère une inférence causale plausible d’une immunoparalysie persistante  contribuant à une évolution clinique défavorable, mais l’ajustement du modèle statistique demeure limité, et n’a pu prendre en compte un certain nombre de facteurs cliniques favorisants dépendant du temps, comme la durée d’intubation, ou bien d’autres paramètres immunologiques. 

3. Implication clinique

En soi, l’implémentation du dosage de mHLA-DR pose peu de problèmes pratiques dans des laboratoires déjà rompus à l’utilisation de cytomètres en flux, pour un coût modeste. Le principal obstacle à une utilisation de routine demeure l’impact clinique encore limité à ce stade, en l’absence de modulation des stratégies diagnostiques, préventives et/ou thérapeutiques dans la prise en charge des infections acquises en réanimation.

Implications et conclusions :

Cette étude vient consolider les performances de mHLA-DR en tant que biomarqueur opérationnel robuste capable de stratifier le pronostic des patients septiques. En outre, elle souligne la nécessité d’une approche dynamique des dysfonctions immuno-inflammatoires liées à l’agression aiguë [5]. Le défi des prochaines années sera d’en faire un outil de stratification véritablement décisionnel. pour envisager des stratégies d’immunostimulation personnalisée [1,6,7]. D’autres essais devraient permettre d’évaluer l’intérêt d’un traitement immunostimulant par interféron-gamma chez des patients sélectionnés sur l’expression du mHLA-DR, éventuellement combinée à d’autres biomarqueurs tels que la lymphopénie [8] (NCT06774235, NCT05843786, NCT06694740).

Références citées dans les commentaires:

1. Cajander S, Kox M, Scicluna BP, Weigand MA, Mora RA, Flohé SB, et al. Profiling the dysregulated immune response in sepsis: overcoming challenges to achieve the goal of precision medicine. Lancet Respir Med. 2023;S2213260023003302. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(23)00330-2

2. Leijte GP, Rimmelé T, Kox M, Bruse N, Monard C, Gossez M, et al. Monocytic HLA-DR expression kinetics in septic shock patients with different pathogens, sites of infection and adverse outcomes. Crit Care. 2020;24:110. https://doi.org/10.1186/s13054-020-2830-x

3. De Roquetaillade C, Dupuis C, Faivre V, Lukaszewicz AC, Brumpt C, Payen D. Monitoring of circulating monocyte HLA-DR expression in a large cohort of intensive care patients: relation with secondary infections. Ann Intensive Care. 2022;12:39. https://doi.org/10.1186/s13613-022-01010-y

4. Gossez M, Bonnet B, Boussaid I, Chapuis N, Cointe S, Cravat M, et al. Multicenter inter‐laboratory quality control of monocyte HLA ‐ DR expression by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2025;108:95–7. https://doi.org/10.1002/cyto.b.22196

5. Rademaker E, Van Amstel RBE, El Bouhaddani S, Bonten MJM, Derde LPG, Van Vught L, et al. Temporal robustness of biomarker-based classification algorithms for sepsis. Intensive Care Med. 2025; https://doi.org/10.1007/s00134-025-08218-z

6. Van Nynatten LR, Bokhary D, Wong MYS, Wang J, Fero H, McChesney C, et al. Predictive enrichment using biomarkers in studies of critically-ill patients with sepsis: a systematic review. Crit Care. 2025;29:504. https://doi.org/10.1186/s13054-025-05684-1

7. Giamarellos-Bourboulis EJ, Kotsaki A, Kotsamidi I, Efthymiou A, Koutsoukou V, Ehler J, et al. Precision Immunotherapy to Improve Sepsis Outcomes: The ImmunoSep Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025; https://doi.org/10.1001/jama.2025.24175

8. Hernandez Padilla AC, Daix T, Hotchkiss RS, Monneret G, Tadie JM, Jeannet R, et al. Prevention of secondary infections by interferon-gamma in ICU-acquired sustained immune suppression in France: study protocol of the PLATINIUM randomised trial. BMJ Open. 2026;16:e106790. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2025-106790