Immuno-stimulation ou immuno-freination ciblée au cours du sepsis : le moment est-il venu de s’en saisir ou faut-il encore attendre ?

Rationnel :

Le concept d’immunosuppression acquise en réanimation, caractérisée par une paralysie du système immunitaire après une affection aiguë est maintenant parfaitement documenté. Cette déficience immunitaire acquise, liée à une altération de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T et les monocytes, survient en général après un "orage" cytokinique qui précède un phénomène « d’épuisement immunitaire ». Elle rend les patients vulnérables au développement d'infections secondaires nosocomiales pouvant grever le pronostic, alors même qu’ils sont guéris de l’affection initiale ayant conduit à l’hospitalisation.

Question évaluée : 

Evaluer si une immunothérapie guidée sur la présence d’un syndrome d’activation macrophagique ou d’une immunoparalysie post-septique améliore les dysfonctions d’organe.

Type d’étude :

Essai clinique prospectif, multicentrique, interventionnel, randomisé, en double aveugle et double placebo.

Population étudiée :

Patients adultes atteints de pneumonie communautaire, de pneumonie nosocomiale, de pneumopathie acquise sous ventilation mécanique ou de bactériémie primitive avec sepsis répondant aux critères Sepsis-3 et associé soit à un syndrome de type activation macrophagique (défini par des taux de ferritine supérieurs à 4420 ng/mL) ou une immunoparalysie induite par le sepsis (définie par des taux de ferritine inférieurs ou égaux à 4420 ng/mL et moins de 5000 molécules HLA-DR par cellule [AB/C antibodies bound/cell] sur les monocytes CD45/CD14). Les patients présentant des taux de ferritine inférieurs ou égaux à 4420 ng/mL et 5000 ou plus récepteurs HLA-DR sur les monocytes CD45/CD14 ont été considérés comme étant dans un « état immunitaire non classé » et n'ont pas été inclus.

Etude menée dans 33 services dans 6 pays (Grèce, Allemagne, Italie, Pays-Bas, Suisse et Roumanie).

Méthode :

• Randomisation 1:1 (intervention : Standard of care (SOC) + immunothérapie ciblée vs contrôle : SOC + placebo). Syndrome de type activation macrophagique : Anakinra® IV (200 mg x 3) (antagoniste du récepteur de l’interleukine-1) pendant 15 jours. Immunoparalysie : Imukin® SC (100 µg/48h) (interféron gamma-1b) pendant 15 jours.

• Traitement devant être débuté dans les 72h suivant le diagnostic de sepsis.

• Critère de jugement principal : proportion de patients dans chaque groupe ayant obtenu une diminution d'au moins 1,4 point du score SOFA moyen au jour 9 (Variation moyenne du score SOFA calculée après soustraction de la valeur moyenne des scores SOFA entre les jours 2 et 9 du score SOFA de référence au jour 1).

Résultats essentiels :

• 672 patients présentant un sepsis ont été biologiquement screenés et 276 patients (sur 281 randomisés) ont été inclus (score SOFA médian de 9) avec un délai médian de début du traitement à 36 heures. 2/3 des sepsis étaient d’origine nosocomiale. 48 patients présentaient un syndrome de type activation macrophagique et 228 une immunoparalysie.

• 35,1 % des patients dans le groupe immunothérapie de précision ont atteint le critère principal de jugement (diminution d’au moins 1,4 point du score SOFA moyen entre l’inclusion et le jour 9) vs 17,9 % dans le groupe placebo (différence absolue ≈ 17,2 %, p = .002).

• Recul de l’immunoparalysie plus important dans le groupe immunothérapie (78 % vs 48,5 %) et résolution de l’infection à 15 jours plus fréquente dans le groupe immunothérapie. 

• Absence de différence statistiquement significative de mortalité globale à 28 et 90 jours entre les groupes immunothérapie de précision et placebo (43,5% vs 49,7% et 68,7% vs 67,6%). 

• Absence de différence significative en terme d’évènements indésirables. 

Commentaires :

• La mortalité à J90 est très importante (presque 70%) dans les 2 groupes alors que même si le SOFA d’inclusion était élevé, les patients ne souffraient, pour la plupart, pas d’insuffisance rénale (créatininémie médiane dans la norme), n’étaient pas thrombopéniques et n’étaient pas lactiques.

• Les scores SOFA d’inclusion apparaissent assez « déséquilibrés » avec majoritairement des points générés par les défaillances respiratoires et cardiovasculaires et quasiment pas par les autres composantes.

• Le schéma thérapeutique de l’immunothérapie est très prolongé (15 jours) et notoirement supérieur à ce qui a été fait auparavant, en particulier pour l’Interferon. Par ailleurs, l’article ne mentionne pas les durées exactes de traitement dans chaque groupe.

• Le timing de la documentation de la dysfonction immunitaire et donc l’intervention thérapeutique (< 72h après le diagnostic de sepsis) peut être discuté car il peut s’agir d’une réaction normale de l’organisme qu’il faudrait possiblement respecter. Une fenêtre plus tardive permettant de documenter une dysfonction plus persistante pourrait aussi être envisagé.

• Le critère de jugement principal (diminution du SOFA de 1,4 points à J9) n’est pas un critère classique et on en comprend mal la significativité clinique.

Points forts :

• Etude prospective multicentrique randomisée avec double placebo démontrant la faisabilité pratique d’une immunothérapie de précision en réanimation.

Points faibles :

• Etude multicentrique (33 sites) mais avec un possible effet centre/pays puisque 92% des patients (254 sur 276) proviennent d’un seul pays et 28% d’un seul centre.

• Dosage non standardisé de l’HLA-DR qui fragilise les résultats, en particulier dans le groupe immunoparalysie.

• Bénéfice de l’intervention thérapeutique uniquement sur un critère de jugement faible (différence de proportion de réduction du SOFA à J9) sans réel autre bénéfice clinique et sans différence de mortalité.

• Vision très « figée » de l’état immunitaire avec une seule mesure en début de séjour, conditionnant leur immunothérapie ciblée, alors que les patients peuvent ensuite varier d’un état « hyper » à un état « hypo ». De surcroît, Les deux signatures étudiées (hyperinflammation vs immunoparalysie) ne représentent que moins de la moitié des patients atteints de sepsis.

• La résolution des infections et/ou la survenue d’infection secondaire n’ont pas été adjudiquées, ce qui fragilise les signaux détectés.

Implications et conclusions :

L’étude IMMUNOSEP est une preuve de concept importante qui démontre qu’une étude testant une immunothérapie ciblée est faisable en Réanimation et pourrait améliorer certaines complications liées au sepsis. 

Pour autant, cette étude ne permet pas encore d’envisager un changement radical des pratiques cliniques, mais elle marque indéniablement le début d’une nouvelle approche personnalisée dans le traitement du sepsis.

Références cités dans les commentaires:

1. Angus DC. Precision Therapy for Sepsis: The End of the Beginning? JAMA 2025, doi: 10.1001/jama.2025.24099

2. Shankar-Hari M, Calandra T, SoaresMP et al. Reframing sepsis immunobiology for translation: towards informative subtyping and targeted immunomodulatory therapies. Lancet Respir Med. 2024;12(4):323-336. doi:10.1016/S2213-2600(23)

3. Hernandez Padilla AC, Daix T, Hotchkiss RS et al. Prevention of secondary infections by interferon-gamma in ICU-acquired sustained immune suppression in France: study protocol of the PLATINIUM randomised trial. BMJ Open. 2026 Jan 27;16(1):e106790. doi: 10.1136/bmjopen-2025-106790

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Commenté par Bruno François, Réanimation Polyvalente, CHU de Limoges, France. 

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