Miatello J, Palacios-Cuesta A, Radell P, Oberthuer A, Playfor S, Amores-Hernández I, Barreault S, Biedermann R, Charlo Molina MT, Encarnación Martínez J, Kuehne B, Mencía S, Méndez MD, Menzel C, Morin L, Oviedo L, Piloquet JE, Falkenhav M, Sackey P, Trieschmann U, Tissieres P; IsoCOMFORT Study Group. Inhaled isoflurane for sedation of mechanically ventilated children in intensive care (IsoCOMFORT): a multicentre, randomised, active-control, assessor-masked, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2025 Oct;13(10):897-910. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00203-6. Epub 2025 Jul 15. PMID: 40680761.
Question évaluée :
L’objectif de cette étude était de comparer l’efficacité et la sécurité de l’isoflurane inhalé au midazolam intraveineux pour une sédation de courte durée (≤ 48h) chez des enfants de soins critique en ventilation mécanique.
Type d’étude :
Il s’agit d’une étude clinique de phase 3, randomisée contrôlée, multicentrique (19 services de réanimation pédiatrique en Espagne, France, Allemagne et Royaume-Uni), de non infériorité.
Population étudiée :
Enfants de 3 à 17 ans nécessitant une ventilation mécanique et une sédation pour une durée prévue d’au moins 12h, entre janvier 2021 et janvier 2023.
Méthode :
Randomisation 2:1 par bloc permutés, stratifiée par l’âge, le motif d’hospitalisation (VM programmée ou imprévue), le pays. Un niveau cible de profondeur de sédation était défini pour chaque patient à l’inclusion, selon l’échelle COMFORT-B : léger (score 17-22), modéré (11-16), profond (6-10).
Le traitement était débuté et le niveau de sédation ensuite évalué toutes les 2h pendant 48h, par un évaluateur en aveugle, et la posologie de la sédation était titrée pour atteindre l’objectif. Il n’était pas possible que les cliniciens soient en aveugle devant la nécessité de surveillance des gaz halogénés.
Après 48h de traitement, en cas de nécessité de poursuivre la sédation, les cliniciens pouvaient utiliser la sédation de leur choix, selon les protocoles locaux.
Le critère de jugement principal était le pourcentage de temps passé dans l’objectif de sédation cible, sans recours à une sédation adjuvante, évaluer selon une approche de non-infériorité (marge : -9.36 points de pourcentage) et en intention de traiter.
Les critères de jugement secondaires étaient : la proportion de patients nécessitant une sédation de secours (kétamine, eskétamine, propofol), le nombre moyen de doses de sédation de secours par 24h, le nombres de bolus de sédation par 24h et la proportion de patients sortis de l’étude pour un manque d’efficacité. La sécurité était aussi évaluée (cf résultats).
Résultats essentiels :
96 patients (âge moyen 7.7 ans) ont été randomisés : 63 dans le groupe isoflurane et 33 dans le groupe midazolam.
Concernant le critère jugement principal, le temps moyen passé dans l’objectif de sédation était de 68.94 % dans le groupe isoflurane vs 62.37% dans le groupe midazolam. La différence moyenne ajustée (moindres carrés) entre les traitements était de 6,57 points de pourcentage (IC à 95 % : –8,99 à 22,13), indiquant la non-infériorité.
Concernant les critères de jugement secondaires :
La dose moyenne d’opioïdes était significativement réduite avec l’isoflurane (2.1 vs 4.6 µg/kg/h d’équivalent fentanyl, p=0.0004).
Le délai entre l’arrêt de la sédation et l’extubation était plus court dans le groupe isoflurane (0.75 vs 1.09 h, p = 0,011).
Par ailleurs, l’étude n’a pas retrouvé de différence significative sur (isoflurane vs midazolam) : le nombre moyen de bolus de sédation par 24h (2.9 vs 6.7, p=0.077), la proportion de patients nécessitant une sédation de secours (39% vs 52%, p=0.24), le nombre moyen de doses de sédation de secours par 24h (1.4 vs 2.1, p=0.49), et la proportion de patients sortis de l’étude par manque d’efficacité du traitement (2% vs 9%, p=0.12).
Concernant la sécurité, évaluée chez 94 patients, des événements indésirables graves sont survenus chez 31% (n=19/61) des patients du groupe isoflurane et 8% (n=8/33) des patients du groupe midazolam, et aucun n’étaient imputables au traitement étudié. Une hypotension sévère attribuée au traitement a été observée chez un patient de chaque groupe, et 3 patients du groupe isoflurane ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables attribués au traitement : hyperthermie, hypotension et majoration de la pression intracrânienne.
Commentaires :
Les résultats de cette étude montrent la non-infériorité de l'isoflurane, tout en mettant en évidence des bénéfices secondaires cliniquement pertinents. Ils confortent ainsi l’intérêt de la sédation par isoflurane inhalée chez les enfants de plus de 3 ans en cas de sédation de courte durée.
Néanmoins, l’expérience clinique suggère que la sédation prolongée par isoflurane inhalée ou en association avec d’autres molécules conventionnelles (benzodiazépines, kétamine, agonistes α2adrenergiques) en cas de sédation insuffisante, peut être associée à la survenue de delirium sévère. Dans ces contextes de sédations multiples, il est toutefois difficile de distinguer la responsabilité propre de chaque molécule ainsi que le rôle des interactions médicamenteuses.
Par ailleurs, des modifications de diamètre et de réactivité pupillaire peuvent survenir chez des patients recevant des sédations inhalées, en lien avec des mécanismes centraux cholinergiques et sympathiques. Elles sont sans conséquence clinique délétère mais limitent la surveillance neurologique des patients de réanimation questionnant l’utilisation de ces sédations en cas de pathologie cérébrale (1).
Sur le plan technique, le dispositif d’administration de l’isoflurane (Sedaconda ACD-S) peut augmenter l’espace mort ventilatoire et favoriser une réinhalation partielle du CO2, imposant une prudence dans l’utilisation de ce dispositif en cas de pathologie respiratoire sévère (2).
De plus, le Sedaconda ACD-S fonctionne comme un humidificateur passif, pouvant entraîner la formation de condensation dans les tuyaux du ventilateur ; une accumulation excessive d’eau peut augmenter la résistance du circuit, altérer la ventilation et favoriser la colonisation bactérienne (3).
Enfin, l’impact environnemental des agents halogénés, qui sont des gaz à effet de serre, ainsi que le coût global d’utilisation, n’ont pas encore été spécifiquement évalués en population pédiatrique et constituent des éléments importants à considérer dans l’évaluation globale de cette stratégie de sédation.
Points forts :
C’est le premier essai randomisé de grande envergure évaluant l’isoflurane comme sédation de première intention chez les enfants ventilés.
Le design est robuste (multicentrique, randomisé, évaluateurs en aveugle).
Le critère de jugement principal est pertinent et standardisé (COMFORT-B).
On note une forte adhésion au protocole et peu de données manquantes.
L’analyse de sécurité est très détaillée.
Les résultats de cette étude ont conduit à l’autorisation européenne (EMA) et américaine (FDA) de l’isoflurane en pédiatrie depuis décembre 2024. L’AMM concerne les enfants de plus de 3 ans, via un dispositif spécifique (Sedaconda ACD) et ne s’étend pas à la sédation vigile hors ventilation mécanique.
Points faibles :
L’exclusion des enfants < 3 ans, qui représentent une proportion importante des patients ventilés en réanimation pédiatrique.
La durée de sédation limitée à 48 h, ne permettant pas d’évaluer des expositions prolongées.
La taille d’échantillon relativement modeste, liée aux difficultés de recrutement.
Le protocole initial prévoyait une étude de supériorité, mais a dû être modifié pour une étude de non-infériorité en raison de difficultés de recrutement, notamment liées à la pandémie de COVID-19.
L’absence de double aveugle (impossible techniquement).
Implications et conclusions :
Les résultats de cette étude suggèrent une efficacité comparable au midazolam et des avantages cliniques : moindre exposition aux opioïdes et réveils plus rapides. Ils ne concernent pas la sédation prolongée au-delà de 48h ni la sédation vigile hors ventilation mécanique et les enfants de moins de 3 ans. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour définir la place de la sédation inhalée par isoflurane dans ces contextes précis.
Références cités dans les commentaires:
- Takahashi H, Tokushige H, Shiramatsu TI, Noda T, Kanzaki R. Covariation of pupillary and auditory cortical activity in rats under isoflurane anesthesia. Neuroscience. 6 août 2015;300:29‑38.
- Sturesson LW, Frennström JO, Ilardi M, Reinstrup P. Comparing charcoal and zeolite reflection filters for volatile anaesthetics: A laboratory evaluation. Eur J Anaesthesiol. août 2015;32(8):521‑6.
- Lellouche F, Cyr LA, Bouchard PA. Bench Evaluation of the Sedaconda Inhaled Sedation Device: Hygrometric Properties and Device Resistance. Respir Care. nov 2025;70(11):1395‑404.
CONFLIT D'INTÉRÊTS
Commenté par Noémie de Cacqueray et Leo Berger, Réanimation polyvalente pédiatrique, CHU Necker Enfants Malades, Paris
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