Meyer MAS, Beske RP, Mølstrøm S, Grand J, Obling LER, Wiberg S, Borregaard B, Schneekloth S, Kaad SG, Christensen PM, Christoffersen C, Frikke-Schmidt R, Schmidt H, Møller JE, Kjaergaard J, Hassager C. Neurofilament light chain for prognostication after cardiac arrest-first steps towards validation. Crit Care. 2025 Aug 6;29(1):348. doi: 10.1186/s13054-025-05579-1. PMID: 40770665; PMCID: PMC12326608.
Question évaluée :
Cette étude évalue la capacité du neurofilament à chaîne légère (neurofilament light chain - NfL), dosé dans le plasma à 24 et 48 heures après un arrêt cardiaque extrahospitalier, à prédire un mauvais pronostic neurologique à un an. L’étude vise à valider les seuils diagnostiques proposés en 2019 par Moseby-Knappe (1) sur la plus grande série de patients à ce jour. En effet, l’échantillon de cette étude provenait de la TTM study, il était dès lors pertinent de vérifier si les résultats sont applicables à tous les patients ayant eu un arrêt cardiaque extrahospitalier.
L’objectif est de confirmer si le NfL peut constituer un biomarqueur fiable pour une neuropronostication précoce, potentiellement plus performant et plus simple d’utilisation que la Neuron-Specific Enolase (NSE), actuellement recommandé dans les algorithmes ERC/ESICM.
Type d’étude :
Il s’agit d’une étude de cohorte, annexe à un essai randomisé contrôlé : la BOX trial (2,3). Dans cet essai, les patients réanimés avec succès après un arrêt cardiaque extrahospitalier et toujours en coma à l'admission en réanimation ont été randomisés selon trois interventions parallèles : pression artérielle (haute ou basse), oxygénation (libérale ou restrictive) et durée de prévention de la fièvre (longue ou courte).
Population étudiée :
Dans la BOX trial (3), 789 adultes en coma après un arrêt cardiaque extrahospitalier d’origine cardiaque probable ont été inclus ; 638 avaient des prélèvements à 24 ou 48 heures après l’événement. L’âge médian était de 63 ans et 82 % étaient des hommes. La survie à un an atteignait 68 %, dont 60 % avec une bonne évolution neurologique (CPC = 1).
Méthode :
Les auteurs ont dosé le NfL plasmatique (EDTA) par immuno-analyse MSD R-PLEX® à 24 et 48 heures, sur des prélèvements congelés. Ces dosages ont été réalisés de manière centralisée, en aveugle des critères de jugement. Le critère de jugement principal était le pronostic neurologique à un an selon le score CPC (CPC > 2 = mauvais pronostic).
La performance diagnostique a été évaluée par AUROC et par l’application directe des seuils identifiés par Moseby-Knappe (1232 pg/ml à 24 h ; 1539 pg/ml à 48 h). Les auteurs ont aussi déterminé leurs propres seuils à 24 h et 48 h pour prédire une évolution neurologique défavorable (CPC 3-5) ou le décès, avec des spécificités de 100 %, 99 % et 98 %.
Résultats essentiels :
Le NfL plasmatique est très performant pour prédire un mauvais pronostic neurologique (aire sous la courbe ROC – AUROC : 0,95 à 24 h et 48 h) ainsi que le décès à 1 an (AUROC : 0,95 à 24 h et 48 h).
Les valeurs seuils publiées par Moseby-Knappe (1) à 24h (1232 pg/ml) et 48h (1539 pg/ml) présentaient une spécificité de 0.98 contre 1.00 dans l’étude originale, tant pour l’évolution neurologique que pour le décès. Cette perte de spécificité était associée à un taux de faux positifs de 1.4%.
Pour atteindre une spécificité de 100 %, comme dans l’étude de Moseby-Knappe, il était nécessaire d’augmenter considérablement les valeurs seuils (5811 pg/ml à 24h et 5582 pg/ml à 48h).
Commentaires :
Cette étude suggère que le NfL pourrait devenir un marqueur central pour la neuropronostication après arrêt cardiaque. Il offre une très bonne performance diagnostique dès 24 heures, surpassant le NSE, qui n’est fiable qu’après 48–72 heures. Le NfL permettrait ainsi une stratification précoce des patients au pronostic défavorable, facilitant l’organisation des soins et les discussions éthiques.
L’étude souligne que les seuils biologiques précédemment présentés comme « absolument spécifiques » ne le sont pas dans cette cohorte, malgré de bons résultats globaux. Cela montre que ces seuils varient selon le type d’analyse, la matrice (plasma vs sérum), les conditions de prélèvement et la population étudiée. Les écarts observés sont en partie dus à des différences entre la technologie SiMoA utilisée par Moseby-Knappe et l’ELISA MSD adoptée ici, qui tend à donner des valeurs plus élevées.
La présence de faux positifs, même rares, montre qu’un biomarqueur seul ne suffit pas pour limiter une thérapeutique. Une approche multimodale (clinique, EEG, potentiels évoqués, imagerie, biomarqueurs) reste indispensable pour établir le pronostic après un coma post-arrêt cardiaque. Les recommandations ERC/ESICM demeurent pertinentes.
Cette étude présente plusieurs limites : les dosages ont été effectués sur des échantillons congelés provenant d’une biobanque, ce qui ne reflète pas la pratique clinique. Seul un laboratoire a réalisé les analyses, ce qui ne permet pas de prendre en compte la variabilité inter-laboratoires. La cohorte, principalement composée d’arrêts cardiaques d’origine cardiaque issus d’hôpitaux scandinaves où la survie est élevée, limite la généralisation à d’autres contextes (4). Enfin, dans la BOX trial, le délai de 72 h pour interrompre les traitements actifs après arrêt cardiaque apparait trop court pour évaluer précisément le pronostic neurologique et réduire au maximum la prophétie autoréalisatrice.
Points forts :
Validation externe d’un biomarqueur déjà assez largement étudié.
Excellente performance diagnostique dès 24 h.
Corrélation très forte entre plasma et sérum.
Analyses statistiques rigoureuses.
Points faibles :
L’étude originelle n’a pas été conçue pour évaluer spécifiquement la valeur pronostique du NfL.
Malgré son importance et son caractère prospectif, cette cohorte, issue de deux hôpitaux tertiaires danois spécialisés en cardiologie, ne reflète pas la population générale des patients ayant subi un arrêt cardiaque extrahospitalier.
Les conditions expérimentales (échantillons congelés en biobanque) ainsi que la réalisation des analyses dans un laboratoire unique ne permettent pas une transposition immédiate des résultats au contexte clinique.
Les seuils initialement définis ne sont pas strictement reproductibles, illustrant une certaine incertitude et probablement une dépendance au type de test.
La cohorte est limitée aux arrêts cardiaques d’étiologie cardiaque ; la généralisation est donc incertaine.
La technologie de mesure n’est pas automatisée et pas encore disponible en routine.
La prophétie autoréalisatrice n’est pas exclue.
Implications et conclusions :
Le NfL plasmatique apparaît comme un biomarqueur fiable, reproductible et précoce pour la prédiction du pronostic neurologique après un arrêt cardiaque. L’étude confirme l’excellente capacité discriminante de ce biomarqueur dès 24 heures et valide globalement les seuils précédemment proposés, tout en montrant la nécessité d’un ajustement selon l’outil de mesure et le laboratoire.
Le NfL pourrait s’intégrer prochainement dans les algorithmes multimodaux de neuropronostication, à condition de disposer d’études supplémentaires prospectives et conçues spécifiquement à des fins de pronostic, évaluant sa performance en conditions cliniques réelles et en aveugle des décisions thérapeutiques.
Références citées dans les commentaires :
Moseby-Knappe M, Mattsson N, Nielsen N, Zetterberg H, Blennow K, Dankiewicz J, et al. Serum Neurofilament Light Chain for Prognosis of Outcome after Cardiac Arrest. JAMA Neurol. 2019 Jan 1;76(1):64–71.
Kjaergaard J, Schmidt H, Møller JE, Hassager C. The “Blood pressure and oxygenation targets in post resuscitation care, a randomized clinical trial”: design and statistical analysis plan. Trials. 2022 Dec 1;23(1).
Kjaergaard J, Møller JE, Schmidt H, Grand J, Mølstrøm S, Borregaard B, et al. Blood-Pressure Targets in Comatose Survivors of Cardiac Arrest. New England Journal of Medicine. 2022 Oct 20;387(16):1456–66.
Gräsner JT, Herlitz J, Tjelmeland IBM, Wnent J, Masterson S, Lilja G, et al. European Resuscitation Council Guidelines 2021: Epidemiology of cardiac arrest in Europe. Resuscitation. 2021 Apr 1;161:61–79.
CONFLIT D'INTÉRÊTS
Commenté par Didier Ledoux, Réanimation médico-chirurgicale, CHU de Liège.
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