Moseby-Knappe M, Levin H, Ullén S, Zetterberg H, Blennow K, Lagebrant A, Dankiewicz J, Jakobsen JC, Lilja G, Nichol AD, Eastwood G, Ainscough K, Thomas MJC, Grejs AM, Keeble TR, Rylander C, Düring J, Wise MP, Hovdenes J, Storm C, Borgquist O, Cariou A, Deye N, Lascarrou JB, Bannard-Smith J, Undén J, Vignon P, Legriel S, Šmíd O, Pogson D, Karasek J, McGuigan PJ, Joannidis M, Kirkegaard H, Bewley J, Christensen S, Maccaroni MR, Valerianova A, Lundin A, Lybeck A, Leithner C, Varhaník F, Sweet K, Walden A, Friberg H, Cronberg T, Nielsen N; TTM2 biobank study investigators. Blood biomarkers for the prediction of outcome after cardiac arrest: an international prospective observational study within the Targeted Hypothermia versus Normothermia after Out-of-Hospital Cardiac Arrest (TTM2) trial. Lancet Respir Med. 2026 Mar;14(3):215-224. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00363-7. Epub 2025 Dec 11. PMID: 41391459.
Question évaluée :
L’évaluation du pronostic neurologique des patients inconscients après un arrêt cardio-respiratoire (ACR) repose sur une approche multimodale intégrant des données cliniques, biologiques, d’imagerie cérébrale et neurophysiologiques [1]. À ce jour, la Neuron-Specific Enolase (NSE), biomarqueur d’atteinte du corps neuronal, constitue le seul biomarqueur recommandé [1]. Malgré une excellente spécificité d’un seuil > 60 µg/L à 48 et/ou 72 heures après un ACR pour prédire l’évolution neurologique défavorable, il présente une sensibilité modeste (40-80%). De plus, des faux positifs peuvent être observés, notamment en cas d’hémolyse (circulation extracorporelle) ou de tumeurs neuroendocrines [2].
Les données prospectives multicentriques évaluant les performances pronostiques d’autres biomarqueurs tels que la Neurofilament Light chain (NFL), la Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) et la protéine S100b, restent limitées.
L’objectif de cette étude était d’évaluer les performances de différents biomarqueurs d’agression cérébrale incluant la NFL, pour la prédiction du pronostic neurologique favorable et défavorable chez des patients inconscients après un arrêt cardiaque.
Type d’étude :
Il s’agit d’une analyse ancillaire de l’essai randomisé multicentrique international TTM2 « Targeted Hypothermia versus Normothermia after Out-of-Hospital Cardiac Arrest trial » [3].
Population étudiée :
Les critères d’inclusion étaient :
Patients >18 ans
Admis en réanimation après un ACR extrahospitalier de cause présumée cardiaque ou indéterminée
Présentant un coma à l’admission
Entre novembre 2017 et janvier 2020.
Les principaux critères d’exclusion étaient :
Un délai >180 minutes entre le retour à une circulation spontanée et l’inclusion
Un ACR sans témoin avec asystolie.
Méthode :
L’évaluation multimodale du pronostic neurologique a été réalisée au moins 96 heures après la randomisation. Des dosages de NSE, pS100b, NFL et GFAP étaient réalisés à 0, 24, 48 et 72 heures suivant l’admission en réanimation. Les critères utilisés pour évaluer le pronostic neurologique défavorable étaient ceux des recommandations de l’ERC-ESICM 2021 [1].
Le critère de jugement principal était le pronostic neurologique à 6 mois, selon l’échelle modifiée de Rankin (mRS 0 : absence de symptôme ; mRS 6 : décès), dichotomisé en évolution favorable (mRS 0–3) ou défavorable (mRS 4–6). Le critère de jugement secondaire était la mortalité de toute cause à 6 mois.
Les performances pronostiques des biomarqueurs étaient évaluées à l’aide de modèles de régression logistique, avec le calcul de l’aire sous la courbe (AUC) de la receiver operating characteristic ROC (AUROC).
À chaque temps de mesure, le biomarqueur présentant l’AUROC la plus élevée a été comparé à celui présentant la deuxième meilleure AUROC à l’aide du test de DeLong. Les sensibilités, spécificités, valeurs prédictives positives et négatives ont été calculées, en fixant des seuils maximisant la spécificité (de 95 à 100%) pour prédire l’évolution neurologique défavorable. L’impact de la combinaison de plusieurs temps de mesure et de plusieurs biomarqueurs a également été analysé.
Plusieurs études en sous-groupes ont été réalisées selon l’âge, le sexe, le rythme initial, la cause présumée de l’ACR, la fonction rénale et en excluant les patients ayant fait l’objet de limitations actives des thérapeutiques.
La survie à 6 mois a été analysée par des courbes de Kaplan–Meier et modèles de Cox. Les concentrations des biomarqueurs ont fait l’objet d’une transformation logarithmique pour les analyses de régression, avec correction des comparaisons multiples par la méthode de Bonferroni (seuil significatif de p < 0,0125).
Résultats essentiels :
819 patients ont été inclus, dont 51% présentaient un pronostic neurologique défavorable à 6 mois.
Le biomarqueur présentant l’AUROC la plus élevée à chaque temps de mesure était la NFL, avec une AUROC de 0,92 (IC 95% 0,90–0,94) à 24 heures, de 0,93 (IC 95% 0,91–0,94) à 48 heures et de 0,93 (IC 95% 0,91-0,95) à 72 heures.
Les performances pronostiques de la NFL étaient significativement supérieures à celles du GFAP, deuxième biomarqueur le plus performant à 24, 48 et 72 heures.
Pour prédire l’évolution neurologique défavorable :
A l’admission, un seuil de NFL > 194,1 pg/mL avait une spécificité de 100% et une sensibilité de 1%.
A 24h, une NFL > 822,3 pg/mL avait une spécificité de 100% et une sensibilité de 5%.
A 48h, une NFL > 355,9 pg/mL avait une spécificité de 100% et une sensibilité de 45%.
A 72h, une NFL > 349,3 pg/mL avait une spécificité de 100% et une sensibilité de 43%.
Les combinaisons de plusieurs temps de mesure ou de plusieurs biomarqueurs n’amélioraient pas les performances pronostiques par rapport à la NFL seule.
À spécificité équivalente, les concentrations de NFL mesurées à 24, 48 et 72 heures prédisaient une évolution défavorable avec une sensibilité supérieure de 25 à 44 % par rapport au scanner cérébral, à l’électroencéphalographie, aux réflexes pupillaires et aux réflexes cornéens, permettant d’identifier 60 à 110 patients supplémentaires ayant une évolution défavorable par rapport aux méthodes de routine. Les résultats étaient cohérents dans toutes les analyses en sous-groupes.
Commentaires :
Chez des patients inconscients après un ACR, la NFL est le biomarqueur qui présente les performances pronostiques les plus élevées pour prédire l’évolution neurologique défavorable à 6 mois, comparativement aux autres biomarqueurs d’agression cérébrale et aux autres outils pronostiques [4, 5]. Des taux élevés de NFL semblaient prédictifs de l’évolution défavorable, alors que des taux bas semblent associés à l’évolution favorable.
Toutefois, le seuil de NFL ayant une spécificité de 100% pour prédire l’évolution défavorable reste hétérogène selon les études, soulignant le besoin de nouvelles études prospectives. La variabilité de seuils rapportés dans la littérature, possiblement liée aux variations de populations incluses et aux différentes méthodes analytiques de mesure de la NFL, constitue un frein à une implémentation immédiate en pratique clinique.
De plus, il existe une « zone grise » pour les patients présentant des valeurs de NFL intermédiaires, soulignant l’intérêt d’une stratégie multimodale systématique.
Points forts :
Il s’agit d’une analyse ancillaire d’un essai international randomisé.
Les dosages des biomarqueurs était réalisé prospectivement.
Le critère de jugement principal était cliniquement pertinent et centré sur le patient
Le recueil du critère de jugement principal a été réalisé en aveugle des résultats de la NFL.
Les performances pronostiques de la NFL ont été comparées aux autres biomarqueurs d’agression cérébrale, mais également aux autres outils pronostiques disponibles (EEG, réflexes du tronc cérébral, TDM cérébrale).
Les analyses statistiques étaient planifiées à priori et réalisées par deux équipes indépendantes.
La stratégie de neuro-pronostication reposait sur les recommandations ERC-ESICM 2021, limitant (au moins en partie) le risque de prophétie autoréalisatrice.
Points faibles :
La détermination et la validation des seuils ont été réalisées au sein de la même cohorte.
L’analyse des biomarqueurs sur des échantillons congelés a pu se dérouler dans des conditions moins optimales que celles appliquées en pratique clinique courante.
Il existait un risque de biais de sélection, secondaire à l’inclusion d’une population d’ACR ayant un pronostic moins sévère (ACR extrahospitalier, rythme choquable, cause cardiaque suspectée, 50% d’évolution favorable) limitant la validité externe des résultats.
Les seuils de NFL à l’admission, 24, 48 et/ou 72 heures prédictifs d’une évolution défavorable étaient plus faibles que dans les études publiées, probablement liée à une population incluse de sévérité différente [6]
On ne peut pas exclure une possible variabilité des taux de NFL en fonction des méthodes de mesure.
Implications et conclusions :
Chez les patients comateux après un ACR, le dosage sérique de la NFL 24, 48 et 72 heures constitue un marqueur pronostic hautement performant pour prédire l'évolution neurologique défavorable à 6 mois. Les données disponibles suggèrent des performances supérieures à celle des autres biomarqueurs d’agression cérébrale, notamment la NSE, actuellement recommandée. Toutefois, des seuils décisionnels robustes pour prédire le pronostic favorable que défavorable devrons être validés de manière prospective dans des cohortes de patients potentiellement moins sélectionnées, avant toute intégration dans les recommandations internationales.
Références cités dans les commentaires:
- Nolan JP, Sandroni C, Cariou A, et al (2025) European Resuscitation Council and European Society of Intensive Care Medicine guidelines 2025: post-resuscitation care. Intensive Care Med. https://doi.org/10.1007/s00134-025-08117-3
- Moseby-Knappe M, Mattsson N, Nielsen N, et al (2019) Serum Neurofilament Light Chain for Prognosis of Outcome After Cardiac Arrest. JAMA Neurol 76:64–71. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.3223
- Dankiewicz J, Cronberg T, Lilja G, et al (2021) Hypothermia versus Normothermia after Out-of-Hospital Cardiac Arrest. N Engl J Med 384:2283–2294. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100591
- Klitholm M, Jeppesen AN, Christensen S, et al (2023) Neurofilament Light Chain and Glial Fibrillary Acidic Protein as early prognostic biomarkers after out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation 193:109983. https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2023.109983
- Wihersaari L, Ashton NJ, Reinikainen M, et al (2021) Neurofilament light as an outcome predictor after cardiac arrest: a post hoc analysis of the COMACARE trial. Intensive Care Med 47:39–48. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06218-9
- Ayasse T, Touron M, Blanc M-C, et al (2025) Absolute blood levels and kinetics of neurofilament light (NFL) chains for neurological prognosis in comatose patients after cardiac arrest. Ann Intensive Care 15:75. https://doi.org/10.1186/s13613-025-01491-7
CONFLIT D'INTÉRÊTS
Commenté par Dr Timothée Ayasse (PHC) et Dr Sarah Benghanem (MCU-PH), Médecine Intensive Réanimation, Hôpital Cochin, APHP, Paris, France.
Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.
Voir les déclarations de conflits d'intérêt (titre cliquable): Sarah Benghanem, Timothée Ayasse
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CERC
G. LABRO (Secrétaire)
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A. GAILLET
S. GENDREAU
S. GOURSAUD
N. HIMER
O. LESIEUR
A. ROUZÉ
M. THY