REMAP-CAP et corticothérapie dans les PAC sévères : absence de bénéfice ou limites du design ?

Question évaluée :

Impact des échanges plasmatiques (PEX) sur la survie sans transplantation hépatique à 28 jours, chez les patients atteints d’insuffisance hépatique aiguë causée par une intoxication aux amatoxines.

Type d’étude :

Cohorte rétrospective, multicentrique, internationale.

Population étudiée :

• Patients majeurs 

• Présentant une insuffisance hépatique aiguë (IHA) grave définie selon les critères de la société européenne d’hépatologie (INR > 1,5 et encéphalopathie hépatique (EH) en l'absence d’hépatopathie chronique préalable) après ingestion confirmée d’amatoxines

• Hospitalisés entre octobre 2013 et octobre 2024 dans 25 centres tertiaires de transplantation hépatique dans 10 pays. 

Comparaison des patients ayant reçu le traitement standard et au moins une séance d’échange plasmatique à ceux ayant reçu le traitement standard seul.

Méthode :

• Critère de jugement principal (CJP) composite : survie sans transplantation hépatique à 28 jours 

• Utilisation de courbes de Kaplan-Meier pour visualiser le CJP, comparé par tests de Gehan-Breslow-Wilcoxon (privilégiés car les événements étaient précoces) et log-rank.

• Régressions de Cox multivariées et modèles de risques concurrents pour analyser l’influence des PEX sur le CJP

• Ajustement : appariement par score de propension sur l’âge, le sexe, le score MELD et le grade maximal d’encéphalopathie hépatique

Résultats essentiels :

111 patients inclus : 82 (74%) ayant reçu le traitement standard et 29 (26%) ayant reçu au moins une séance d’échange plasmatique.

Caractéristiques des patients :

• 45% de patients avec EH ≥ 2, 21% de patients intubés, 25% sous vasopresseurs, SOFA : 6 [3-9].

• Traitement standard incluant la NAC (91%) et la silibinine (antidote spécifique dans l’intoxication par l’Amanita phalloides) (89%)

• Groupe PEX :

  • PEX réalisé 2 [1-3] jours après admission

  • Volume échangé médian intermédiaire haut : 1,7 [1,3-3,7] masse plasmatique

  • 3 [2-3] sessions/patient

  • Augmentation de la fréquence d’utilisation en 2019-2024 vs 2013-2018 : 34% vs 9%, p=0,005

Impact des PEX sur le CJP :

• Population totale :

  • Absence de différence significative de survie sans transplantation dans la cohorte totale (48% vs 52% p= 0,23)

  • Analyse multivariée (EH, MELD, âge, sexe) : PEX associés à une amélioration de la survie sans transplantation (HR 0,39 ; IC 95 % [0,21–0,75] ; p=0,004)

  • Analyse avec score de propension (EH, MELD, âge, sexe) : PEX associés à une amélioration de la survie sans transplantation (52% vs 28% p=0,035)

  • Analyse avec risques concurrents (transplantation ou décès) : différence non significative de survie sans transplantation dans le groupe échange plasmatique (sHR 1,367; IC 95 % [0,827 – 2,258], p = 0,22)

• Sous-groupe EH ≥ 2 :

  • Amélioration de la survie sans transplantation chez les patients traités par PEX (36,4% vs 19,1% p=0,041)

  • Analyse multivariée (EH, MELD, âge, sexe) : PEX associés à une amélioration de la survie sans transplantation (HR 0,37 ; IC 95 % 0,19–0,73 ; p=0,004)

  • Analyse avec risques concurrents : différence significative de survie sans transplantation dans le groupe échange plasmatique (sHR 5,46 IC 95 % [2,049 – 14,549], p < 0,001)

Commentaires :

• Deux essais randomisés^[1],^[2] suggèrent une efficacité des échanges plasmatiques pour améliorer la survie sans TH en cas d’IHA. Cependant, ils comportent des faiblesses méthodologiques (taille et hétérogénéité des populations incluses, variabilité des protocoles de PEX utilisés, durée de l’étude) et ont récemment été remis en cause par les résultats négatifs d’une étude multicentrique rétrospective. Ces discordances suggèrent un impact de l’étiologie de l’IHA et la précocité d’initiation des PEX sur leur efficacité.

• Cette étude est la première évaluant l’efficacité des PEX dans une population homogène d’IHA en termes de forme (hyperaiguë) et d’étiologie (amatoxines). L'ultra rareté de cette maladie, rend la réalisation d’essais randomisés presque impossible et représente un défi statistique et inférentiel majeur.  Les auteurs doivent donc être félicités pour avoir inclus ces 111 patients dans 25 centres (10 pays) sur dix ans. 

• Cependant, bien que cet effectif soit remarquable à la vue de la rareté de la maladie, il limite la puissance statistique. Avec seulement 29 patients dans le groupe échange plasmatique, l'utilisation des modèles multivariés se heurte aux limites de validité usuelles, notamment la règle empirique des dix événements par variable^[3]. De plus, le design de l'étude expose à un biais d'immortalité potentiel, puisque le traitement n'est initié qu'après un délai médian de deux jours ; toutefois, ce biais semble ici contrebalancé par un biais de sélection clinique, le groupe traité regroupant les patients dont l'état s'aggravait le plus sévèrement. Enfin, la réalisation d'analyses de sensibilité complémentaires, incluant les risques concurrents et le score de propension, vient renforcer la robustesse de l’association statistique. Ces résultats suggèrent ainsi un intérêt clinique réel des échanges plasmatiques pour cette pathologie spécifique, particulièrement chez les patients présentant une encéphalopathie hépatique de grade supérieur ou égal à 2.

Points forts :

• Plus grande cohorte sur le sujet

• Homogénéité de la population étudiée

• Rigueur des analyses de sensibilité et déclaration préalable de l’étude dans clinical trials

• Caractère multicentrique et international renforçant la validité externe.

Points faibles :

• Taille d'échantillon, à la limite de la validité pour les modèles utilisés

• Hétérogénéité des pratiques

  • Pas de standardisation de l’indication des échanges plasmatiques ni de la transplantation hépatique (règles d’accès variables suivant les pays)

  • Pas de standardisation du protocole d’échange plasmatique : timing, méthode, dose, anticoagulation

• Biais majeur : seuls 10 centres sur les 25 ont réalisés des échanges plasmatiques et donc possible effet centre.

Implications et conclusions :

• Pas d’effet des échanges plasmatiques chez tous les patients atteints d’insuffisance hépatique aiguë grave secondaire à une ingestion d’amatoxines.

• Possible effet protecteur chez les patients les plus graves présentant une encéphalopathie de grade ≥ 2 

• A la vue du profil de sécurité des échanges plasmatiques^[4], de la gravité de la maladie lorsque EH ≥ 2 (80% de mortalité ou de transplantation hépatique dans cette étude), et des résultats de cette étude, les échanges plasmatiques pourraient être considérés comme un traitement adjuvant. 

• Au total, cette étude renforce l’hypothèse selon laquelle les échanges plasmatiques pourraient être bénéfiques dans certaines populations de patients atteints d’IHA comme “bridge” vers la récupération spontanée.

• Cependant plusieurs questions restent non résolues : protocole d'échange plasmatique (dose, méthode), impact du délai d’initiation, intérêt dans d’autres étiologies. 

Références citées dans les commentaires

CONFLIT D'INTÉRÊTS

Commenté par Abderrahmane Bousta¹, Mikhael Giabicani¹ et Emmanuel Weiss^1,2 

1. Réanimation hépato-digestive, Service d’anesthésie-réanimation, CHU Beaujon, APHP Nord et Université Paris Cité.

2. Équipe Reprogrammation des cellules immunitaires dans la progression et la régénération des maladies du foie, Centre de recherche sur l’inflammation. 

Le contenu des fiches REACTU traduit la position de leurs auteurs, mais n’engage ni la CERC ni la SRLF.

Voir les déclarations de conflits d'intérêt (titre cliquable): Abderrahmane Bousta 

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