Question évaluée
Le remdesivir est un dérivé monophosphate d’un analogue nucléosidique de l’adénine. C’est un médicament préalablement développé dans la maladie à virus Ebola. Le remdesivir est considéré comme une option à évaluer dans le développement clinique de la maladie à ce jour appelée COVID-19. L’intérêt de cette molécule dans le traitement de la maladie COVID-19 est basé sur les données publiées sur son activité in vitro et in vivo sur les coronavirus MERS-CoV et SARS-CoV 1 et 2. Des études cas témoins ont suggéré un bénéfice clinique chez les patients graves.
Il s’agit de la première étude randomisée, contrôlée dont l’objectif est d’étudier l’efficacité de le remdesivir chez les patients avec une infection grave à SARS-CoV-2.
Type d’étude
Etude multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée, réalisée dans 10 centres hospitaliers à Wuhan, en Chine.
Population étudiée
Critères d’inclusion
- ≥ 18 ans
- RT-PCR positive pour SARS-CoV-2
- Pneumopathie confirmée par imagerie
- Saturation oxygène air ambient < 94% ou P/F < 300
- ≤ 12 jours depuis début symptômes
Critères de non inclusion
- Grossesse
- Allaitement
- Cirrhose
- ASAT ou ALAT > 5 N
- Insuffisance rénale avec clairance créatinine < 30 ml/min ou dialyse
- Inclusion dans une autre étude thérapeutique pour COVID 19
Méthode
Après inclusion, les patients ont été randomisés avec un ratio intervention/placebo à 2/1 et une stratification selon le support ventilatoire.
Intervention
Groupe intervention : Remdesivir 200 mg à J1, puis 100 mg de J2 à J10 intraveineux
Groupe placebo : Placebo même volume J1 à J10 intraveineux
Critère de jugement principal
Temps entre la randomisation et une amélioration d’au moins 2 points sur une échelle ordinale de 6 classes ou la sortie de l’hôpital si elle intervenait avant.
Echelle ordinale 6 classes
- Décès = 6
- Ventilation invasive ou ECMO = 5
- Ventilation non invasive ou oxygénothérapie haut débit = 4
- Oxygénothérapie lunettes/masque = 3
- Pas d’oxygénothérapie mais patient hospitalisé = 2
- Sortie de l’hôpital (ou critères pour sortir) = 1
Critères de jugement secondaires
- Pourcentage des patients dans chaque classe à J7, J8, J14
- Mortalité à J28
- Pourcentage de ventilation mécanique invasive
- Durée oxygénothérapie
- Durée hospitalisation
- Taux infections nosocomiales
- Pourcentage des patients avec une charge virale détectable et charge virale
- Effets secondaires remdesivir
Statistiques
Dans l’hypothèse d’une différence de 6 jours entre les deux bras (21 dans le groupe placebo et 16 dans le groupe remdesivir), avec une puissance de 80%, erreur type I à 2.5% et 10% de perdus de vue, 453 patients devaient être inclus.
Résultats essentiels
Du 6 février au 12 mars 2020, 255 patients ont été screenés, 237 ont été éligibles et inclus dans l’étude, 158 dans le bras remdesivir et 79 dans le bras placebo.
158 dans le bras remdesivir et 78 patients dans le bras placebo ont pu participer dans l’analyse en intention de traiter.
Les inclusions sont arrêtes le 12 mars en raison de l’arrêt de l’épidémie à Wuhan et d’autres critères définis dans le protocole.
Sur le critère d’évaluation principal, l’étude n’a pas montré de différence statistiquement significative entre les 2 groupes de patients, le temps d’amélioration étant 23 jours dans le groupe remdesivir et 21 jours dans le groupe placebo.
La mortalité à J28 n’était pas statistiquement différente entre les 2 groupes (14% vs 13%).
Le taux d’intubation était de 7% (11 patients) dans le groupe remdesivir et de 13% (10 patients) dans le groupe placebo. La durée de ventilation mécanique était plus courte chez les survivants dans le groupe remdesivir (19 [5-42] vs 45 [17-46] jours), mais la différence n’est pas statistiquement significative et le nombre de patients ventilés est faible.
Il n’y avait pas de différence non plus entre les deux groupes sur la charge virale et le pourcentage de patients ayant une charge virale détectable au cours du suivi.
Les effets secondaires, retrouvés davantage dans le groupe remdesivir, étaient les suivants : constipation, hypoalbuminémie, anémie, thrombocytopénie et hyperbilirubinémie. Il y avait plus d’effets secondaires graves dans le groupe placebo.
Le traitement de l’étude a été arrêté à cause des effets secondaires plus souvent dans le groupe remdesivir par rapport au groupe placebo (12 vs 5%).
Commentaires
Dans cette étude, le remdesivir n’a pas réduit le temps d’amélioration ou la mortalité chez les patients avec une forme grave de COVID 19.
Le remdesivir a été associée à une réduction de 5 jours du temps d’amélioration clinique quand il a été administré plus précocement, soit à moins de 10 jours du début des symptômes.
Le taux d’intubation et la durée de la ventilation mécanique chez les survivants sont moins élevés dans le groupe remdesivir. Cependant, le nombre des patients décédés (32 patients) est supérieur au nombre des patients ventilés (23 patients) probablement à cause de décisions de limitation thérapeutiques prises, les raisons de décès ne sont pas précisées, ne permettant pas de conclure.
Une limitation importante de l’étude est qu’elle a été arrêtée précocement en raison de la diminution de nouveaux cas. De plus, le remdesivir a été administré tard, après 10 jours chez environ la moitié des patients.
Le remdesivir n’a pas réduit la charge virale de SARS-CoV-2 contrairement aux données des études in vitro. Le manque d’effet peut être expliqué par des concentrations cellulaires insuffisantes chez les patients graves. Les auteurs supposent que des doses plus élevées peuvent être nécessaires chez ce groupe de patients.
Par rapport à l’étude d’utilisation compassionnelle de remdesivir réalisée aux Etats-Unis [1], les patients dans cette étude étaient moins graves à l’admission (0.4% ventilation invasive ou ECMO vs 64%) et le traitement a été administrée plus tôt (10 jours vs 12 jours).
Les résultats de cette étude sont à lire à lumière des résultats préliminaires récemment diffusés du premier essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo lancé aux États-Unis pour évaluer le remdesivir pour le COVID-19 (« Adaptive COVID-19 Treatment Trial, ou ACTT, NCT04280705). Les résultats préliminaires indiquent que les patients qui ont reçu le remdesivir ont eu un temps de guérison clinique 31% plus rapide que ceux qui ont reçu le placebo (p<0,001). Plus précisément, le temps médian de guérison clinique était de 11 jours pour les patients traités par le remdesivir contre 15 jours pour ceux qui ont reçu le placebo. Les résultats suggèrent également un bénéfice de survie, avec un taux de mortalité de 8,0 % pour le groupe recevant le remdesivir contre 11,6 % pour le groupe placebo (p=0,059). Sur la base de ces données préliminaires et de l’essai ouvert parrainé par Gilead qui a évalué différentes durées de remdesivir (NCT04292899), la FDA a autorisé en urgence aux U.S.A. l’utilisation du remdesivir pour le traitement du COVID-19.
Points forts
Première étude randomisée, contrôlée, en double aveugle sur le remdesivir pour le COVID-19, et une des rares à ce jour dans cette pathologie.
Points faibles
L’étude a été arrêtée prématurément et la puissance est insuffisante pour démontrer un effet clinique.
Le remdesivir a été administré tard, après 10 jours dans 54% des patients.
Utilisation concomitante de lopinavir–ritonavir ou interferon chez un tiers de patients et de corticoïdes chez deux tiers des patients, ce qui rend moins aisée l’interprétation des résultats.
Bien que le choix du critère de jugement principal ait été choisi en suivant les recommandations de l’OMS, il faut rester prudent dans son interprétation : une diminution d’un point dans l’échelle ordinale du stade « décédé » à « vivant sous ventilation mécanique » a le même poids que le passage de « hospitalisé sans oxygène » à « retour à domicile ».
Conclusion
Le remdesivir n’a pas amélioré la réponse clinique ou réduit la charge virale chez les patients avec une infection grave (oxygéno-requerants mais avec un faible taux de ventilation mécanique) à SARS-CoV-2.
Les résultats des études en cours permettront de mieux définir le rôle de ce traitement antiviral dans les formes sévères de COVID-19.
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LIENS UTILES
- Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19. N Engl J Med 2020; published online April 10. DOI:10.1056/NEJMoa2007016.
CERC
JB. LASCARROU (Secrétaire)
K. BACHOUMAS
SD. BARBAR
G. DECORMEILLE
N. HEMING
B. HERMANN
G. JACQ
T. KAMEL
JF. LLITJOS
L. OUANES-BESBES
G. PITON
L. POIROUX